Science: 新冠病毒全面攻击人体的主要脏器

      4月17日，科学（Science）杂志发表了其特约撰稿人Meredith Wadman等发表的文章“How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes”，论述了新冠病毒如何攻击人体的主要脏器。这篇文章对于如何理解新型管状病毒病（COVID-19）患者出现的症状，尤其对于早期诊断和理解其病理生理过程、改善预后及康复，都有重要价值。我们加以编译，仅供交流用。

 新冠病毒侵入人体
COVID-19通常被认为是呼吸道传染病，当载有病毒的飞沫被吸入后，这种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）就会进入鼻腔和咽喉。根据惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和其他科学家在预印版发表的研究，鼻腔内表面很适合新冠病毒侵袭入人体，因为鼻粘膜内富含称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞表面受体。新冠病毒通过与细胞上ACE2的结合在进入到人体细胞。一旦进入人体细胞内，病毒就会劫持利用细胞器大量繁殖，并入侵新细胞。
随着病毒的繁殖，受感染的人可能会散播大量病毒，尤其是在感染后第一周内。而此时部分感染者没有症状；另外一部分感染者则可能会出现发热、咳嗽、咽痛，以及嗅觉和味觉丧失、或头痛与身体疼痛。在此阶段，人体与新冠病毒的博弈也开始。如果人体免疫系统未能抵抗新冠病毒，则病毒会沿着气管侵入到肺脏，并引起重症甚至致死性新冠肺炎。肺脏之所以成为新冠病毒的主要靶器官，是因为肺泡中富含ACE2。

 新冠病毒对于肺脏的攻击
我们之前曾有一篇很清楚的推文做了描述。 Reddit网站上u/SuzukiV发表了一个特别好的COVID-19发病机制和病理生理总结。如上图所示，
人的呼吸道有上、下呼吸道之分。上呼吸道由鼻、喉和咽组成。下呼吸道气管逐渐分枝形成支气管，肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管，它们的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即为肺泡。肺泡细胞有I型（气-血屏障）和II型（分泌）两种。

新型冠状病毒SARS-CoV-2从上呼吸道进入呼吸系统，最终感染肺泡细胞，造成肺泡细胞的血管扩张，微血管和肺泡壁通透性增加，肺表面活性物质减少，同时伴有淋巴细胞和单核细胞浸润。
而重症患者发生肺间质水肿，肺间质有过量液体积聚并溢入肺泡腔内，肺表面活性物质丧失。中性粒细胞浸润的过程中，瘢痕组织形成。而免疫细胞浸润会加重肺损伤。巨噬细胞会释放炎性因子，加重细胞水肿。中性粒细胞会释放ROS引起细胞坏死。

肺表面活性物质丧失造成肺泡塌陷，肺泡的气体交换功能彻底丧失。肺泡-红细胞无气体交换造成缺氧和酸中毒。I型和II型肺泡细胞丧失后肺逐渐塌陷，引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS），炎症加重形成全身炎症反应综合症（SIRS）感染中毒性休克和多器官衰竭（MOF）。
如下图所示，基于计算机断层扫描的3D模型，乔治华盛顿大学医院显示了新冠病毒对一位59岁男性死亡患者的肺部造成的损伤（黄色）。 

 多脏器损伤
 新冠病毒不仅能对肺脏造成严重伤害，更会影响其他组织脏器。
越来越多的证据显示，部分新冠肺炎患者出现加重，与细胞因子风暴有关。即病毒诱导了过激免疫应答，从而破坏了人体器官。

新冠病毒攻击心脏和影响凝血功能
当意大利布雷西亚的一位53岁女性以突然发作的典型心脏病表现到了急症室的时候，检查显示已有心肌损伤及心脏功能衰竭，但患者冠状动脉造影显示正常，另外一项筛选检查却发现，该患者感染了COVID-19。类似患者并不罕见，JAMA Cardiology杂志于3月25日发表了中国武汉的一项416例新冠肺炎患者研究结果，显示20% 患者出现心脏损害。另外一项武汉的138例患者研究中，44%患者出现心律不齐。并且，有研究显示COVID-19患者可能出现凝血功能异常，4月10日发表在Thrombosis Research杂志的荷兰184例ICU住院COVID-19患者研究中，有38%患者出现凝血功能异常，斑块脱落后可能会引起肺栓塞或者脑中风。

新冠病毒造成肾脏损伤
纽约大学Langone医学中心的神医学专家Jennifer Frontera博士说：“COVID-19患者或者死于肺衰竭，或者死于肾衰竭。”为此，她的医院正在开发使用不同机器的透析方案，以支持更多患者。因为肾脏细胞同样高表达ACE2受体，所以成为病毒的另一个重要靶标。根据一份预印本研究报告，武汉市85例住院患者中有27％患有肾功能衰竭。另一篇研究显示，在武汉市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中，有59％的尿液中含有蛋白质和血液，表明肾脏受损。相同的中国预印本报道，患有急性肾损伤（AKI）的患者死亡的可能性是其他COVID-19患者的五倍以上。在一项研究中，从COVID-19尸检的肾脏电子显微镜照片中发现了新冠病毒颗粒，表明存在直接的病毒攻击。但是肾脏损伤也可能是继发性的，呼吸机会增加肾脏损害的风险，抗病毒药物包括瑞昔韦韦也会增加肾脏损害的风险，该药物正在实验中应用于COVID-19患者。细胞因子风暴还可以大大减少流向肾脏的血液，从而造成致命的伤害。而且，诸如糖尿病之类的既往疾病也可以增加患AKI的风险。

新冠病毒影响大脑
COVID-19患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera博士说，她医院中5％至10％的COVID-19患者出现神经系统症状而需要神经科医生的评估。“可能低估了COVID-19患者脑损伤的比例”，尤其是因为许多患者使用镇静剂并且使用呼吸机。Frontera博士曾见过患有脑炎性脑炎、癫痫发作和“交感神经风暴”的COVID-19患者，这种免疫反应是细胞因子风暴的大脑形式。还有COVID-19患者会暂时失去意识。其他人有中风、有许多人报告嗅觉丧失。Johns Hopkins Medicine的重症监护医生Robert Stevens说，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中。但尚不清楚新冠病毒在什么情况下会穿透大脑并与这些受体相互作用。导致2003年严重急性呼吸系统综合症（SARS）流行的SARS病毒即可能侵入神经元，有时还引起脑炎。4月3日，日本研究小组在 International Journal of Infectious Diseases杂志报道了个案报道，报道了一名发展为脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了新冠病毒，这也表明它可以侵入到中枢神经系统，并导致脑膜炎或脑炎。（一名患有COVID-19的58岁女性患了脑炎，导致大脑组织受损（箭头）。N. POYIADJI ET AL., RADIOLOGY,  (2020) ）
但是其他因素可能会损害大脑。例如，细胞因子风暴可能导致脑部肿胀，而凝血功能异常也可能引发中风。上个月，匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个包括50个研究中心的全球性研究，以提取神经科数据。早期目标很简单：确定住院COVID-19患者的神经系统并发症患病率，并记录其表现。从长远来看，Chou和她的同事希望收集临床、实验室、影像学及其他数据，以更好地了解病毒对神经系统（包括大脑）的影响。Chou推测了可能的入侵途径：通过鼻子，然后向上并通过嗅球（解释了嗅觉丧失）-从而侵入大脑。她说：“这是一个很好的理论。” “但我们必须证明这一点。”

新冠病毒累及肠道
3月初，一名71岁的密歇根州女性从尼罗河游船返回，出现血性腹泻、呕吐和腹痛。最初，医生怀疑她患有常见的胃肠道感染，例如沙门氏菌。但是在她咳嗽后，医生用鼻拭子检查到新冠病毒。根据在线发表在The American Journal of Gastroenterology (AJG)上的一篇论文，COVID-19患者粪便样本中病毒RNA阳性，在内窥镜检查中发现结肠损伤迹象，都表明该病毒感染了胃肠道（GI  ）。越来越多的证据显示，新冠病毒与其表亲SARS病毒一样，可以感染下消化道的内壁，那里重要的ACE2受体丰富。在多达53％的患者粪便样本中发现了病毒RNA。在Gastroenterology杂志上发表的一篇论文中，一个中国团队报告说，在一名COVID-19患者的活检组织中发现了该病毒在胃、十二指肠和直肠细胞中的蛋白质外壳。贝勒医学院的病毒学家玛丽·埃斯蒂斯说：“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。”AJG联合主编洛杉矶的Cedars-Sinai医学中心的Brennan Spiegel说，最近的报告表明多达一半的患者（平均每个研究中有20％）会出现腹泻。Spiegel等人说，GIC症状不在CDC的COVID-19症状列表中，这可能导致某些COVID-19病例未被发现。“如果患者主要出现发烧和腹泻，则不会接受COVID检验，”北加州AJG联合编辑Kaiser Permanente的Douglas Corley说  。胃肠道中病毒的存在增加了令人不安的可能性，即它可以通过粪便传播。但尚不清楚粪便中是否含有活的传染性病毒，而不仅仅是RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家斯坦利·珀尔曼说，迄今为止，“我们没有证据”表明粪便传播很重要。CDC表示，根据SARS和导致中东呼吸综合征的病毒（新冠状病毒的另一个危险表亲）的经验，粪便传播的风险可能较低。

其他脏器
肠道不是疾病行进身体的终点。例如，虽然尚不清楚该病毒直接侵入眼睛，但多达三分之一的住院患者会发展成结膜炎，即出现球结膜水肿。其他报道表明肝脏受损：根据两个预印本研究，在两个中国中心住院的COVID-19患者中，超过一半患者肝酶水平升高，表明肝脏或胆管受到了损伤。但是一些专家告诉Science杂志，直接病毒入侵不太可能是罪魁祸首。他们说，身体衰竭的其他事件，例如药物或过度应激的免疫系统，更可能导致肝脏损害。COVID-19可能对人体造成的破坏图仍然只是草图。要想弄清楚它的范围，以及它可能引发的一系列心血管和免疫作用，将需要花费多年的艰苦研究。